Είναι το μεγαλύτερο και ένα από τα πλέον ζωντανά μοναστήρια της Κρήτης. Απέχει 31 χιλιόμετρα από το Ηράκλειο στον δρόμο προς το Μεταξοχώρι. Η μονή χτίστηκε κατά τα τελευταία χρόνια της Ενετοκρατίας και απέκτησε τέτοια φήμη, ώστε μέσα σε μικρό χρονικό διάστημα κατάφερε να γίνει ένα από τα μεγαλύτερα προσκυνήματα της Κρήτης. Όπως προκύπτει από τα υπάρχοντα στοιχεία, η μονή κτίστηκε τον 17ο αιώνα, χωρίς να γνωρίζουμε την ακριβή ημερομηνία. Ένα από τα στοιχεία που μας δίνει πληροφορίες θεωρείται ο «Παρακλητικός Κανών εις τον Μεγαλομάρτυρα Γεώργιον του Απανωσήφη». Ο Παρακλητικός Κανόνας γράφτηκε κατά τη διάρκεια της επιδημίας πανώλης του 1655.
Μέχρι και σήμερα, όμως, την πιο σημαντική πηγή πληροφοριών για την ίδρυση και την εξέλιξη της μονής αποτελεί η «Διήγηση» του Ιεροδιακόνου Ιακώβου, που γράφτηκε το 1864. Στη διήγηση αναφέρεται ότι η μονή ιδρύθηκε από τον Παΐσιο, ο οποίος ξεκίνησε από τη Μονή Απεζανών για να πάει στη Μονή Αγκαράθου, λόγω εσωτερικών διενέξεων. Διανυκτέρευσε, όμως, στα κτήματα του Λαγγουβάρδου (προφανώς Βενετού), κοντά στο Κακό Χωριό (το σημερινό Μεταξοχώρι), και εκεί έκτισε τη Μονή Απανωσήφη. Η ονομασία Επανωσήφης δόθηκε από τον άρχοντα της περιοχής, Λαγγουβάρδο, ο οποίος είχε δύο βοσκούς με το ίδιο όνομα: Σήφης. Για να τους ξεχωρίζει, έδωσε τα ονόματα Επάνω Σήφης και Κάτω Σήφης. Έτσι επικράτησε η προσωνυμία Άγιος Γεώργιος του Επανωσήφη. Το μιτάτο του Κάτω Σήφη ήταν, σύμφωνα με την παράδοση, στο χωριό Χαράκι, στο οποίο υπάρχει παλαιά εκκλησία του Αγίου Γεωργίου.
Περίοδος της Τουρκοκρατίας
Τον 18ο αιώνα η μονή βρισκόταν σε μεγάλη ακμή. Την περίοδο της Τουρκοκρατίας βοηθούσε τους φτωχούς και διατηρούσε σχολείο και πλούσια βιβλιοθήκη, καθώς εδώ ζούσαν σημαντικοί μοναχοί οι οποίοι λειτούργησαν είτε ως αντιγραφείς βιβλίων, είτε ως υμνογράφοι, είτε ως διδάσκαλοι. Στα τέλη του 18ου αιώνα ζούσαν στο μοναστήρι σημαντικές προσωπικότητες, όπως ο Συνέσιος ο Κρης και ο Γεώργιος Γουνάλες. Ο Συνέσιος ο Κρης ήταν υμνογράφος και ποιητής. Ο Γουνάλες ήταν σπουδαίος κωδικογράφος. Ο καθηγητής Θ. Δετοράκης σημειώνει: «Μερικά χειρόγραφα (προερχόμενα από κρητικά μοναστήρια) παρουσιάζουν έκτακτο ενδιαφέρον, όπως ο κώδικας Additional 41483 του Βρετανικού Μουσείου, που τον αντέγραψε το 1784 ο Γεώργιος Γουνάλες στη Μονή Αγ. Γεωργίου Απανωσήφη».
Ένας άλλος υμνογράφος της Μονής Επανωσήφη ήταν ο μοναχός Γερόντιος Καλαμαράς, ο οποίος έγραψε ακολουθίες του Αγ. Γεωργίου το 1724, οι οποίες περιέχονται σε χειρόγραφο της Μονής Κουτλουμουσίου του Αγίου Όρους. Επίσης, στη μονή αντιγράφτηκε το 1774 το 55o χειρόγραφο της Μονής Παναγίας της Χάλκης, από τον Μελέτιο Καλλέργη. Το χειρόγραφο αυτό περιέχει τους ψαλμούς του Δαυίδ με την ερμηνεία του Μεγάλου Αθανασίου.
Το 1821 είναι η χρονιά που το μοναστήρι υποφέρει από τους Τούρκους. Ο ιερομόναχος Τίτος Βαρελτζάκης στα χειρόγραφά του αναφέρει: «Οι Κακοχωριανοί Τούρκοι επιδραμόντες εφόνευσαν 18 εκ των μοναχών. Οι λοιποί φοβηθέντες έφυγον εις Σφακιά διά να σωθούν. Αλλ’ εκεί άλλη καταστροφή τους περίμενεν. Ο αρμοστής Τομπάζης έλαβε τα πολυτιμότερα κειμήλια των Μονών, εν οις και κειμήλια της Μονής Επανωσήφη, και τα έφερεν εις Ύδραν. Εκεί επωλήθησαν και διά των χρημάτων ηγοράσθησαν όπλα, τα οποία έφεραν εις Κρήτην προς άμυναν των κατοίκων». Οι 18 μοναχοί που σκοτώθηκαν τιμούνται σήμερα ως Νεομάρτυρες της Εκκλησίας Κρήτης μαζί με τους αρχιερείς που χάθηκαν εκείνη την περίοδο.
O σεισμός του 1856
Η επόμενη μεγάλη καταστροφή ήρθε με τον σεισμό του 1856, όταν έπεσε ο ναός του Αγίου Γεωργίου. Για την ανέγερση νέου ναού, έπρεπε να δοθεί άδεια από την Υψηλή Πύλη, η οποία και εξασφαλίστηκε μέσω του Πατριαρχείου. Κατά την επανάσταση του 1866 πολλοί μοναχοί κατατάχτηκαν σε επαναστατικά σώματα, ενώ οι γηραιότεροι μαζί με τα κειμήλια και τα ιερά σκεύη μετακόμισαν προσωρινά στη Μονή Απεζανών. Την περίοδο εκείνη από έσοδα της μονής συντηρήθηκαν πολλά σχολεία. Οι μοναχοί του Επανωσήφη πήραν μέρος και στη Μάχη της Κρήτης, τον Μάιο του 1941. Το Ηγουμενείο έγινε νοσοκομείο για τους τραυματίες, γεγονός το οποίο πλήρωσε στη συνέχεια.
Η Μονή Επανωσήφη έχει τα περισσότερα μετόχια στο νησί. Το μετόχι Αϊστράτηγος, βρίσκεται ΒΔ της μονής. Λειτουργούσε ως μοναστήρι κατά τα τελευταία χρόνια της Ενετοκρατίας. Ακόμη, σε απόσταση 2 χιλιομέτρων από τη μονή βρίσκεται το μετόχι του Αγίου Αντωνίου. Στην περιοχή Μεραμβέλλου υπάρχει το μετόχι των Ξερών Ξύλων. Άλλα μετόχια είναι: το Λαζαρέτο στο Παρθένι, του Μερθιώτη, του Καπέλλα κοντά στο Ρουκάνι, του Μουσταφά Μπέη στο Βαθύπετρο Αρχανών και τα Ριμάμπελα. Επίσης, η μονή είχε μετόχι στο Αϊδίνιο της Μ. Ασίας. Περιουσία είχε στην Ιεράπετρα, στο Μεραμβέλλο, στη Βιάννο και στο Οροπέδιο Λασιθίου.
Η προσφορά της Μονής Επανωσήφη ήταν και παραμένει σημαντική. Σε οικόπεδο αλλά και με έξοδα της μονής κτίστηκε η Ανωτέρα Εκκλησιαστική Σχολή Κρήτης, το Ορφανοτροφείο και το κτίριο όπου στεγάζεται ο Ραδιοφωνικός Σταθμός της Ιεράς Αρχιεπισκοπής Κρήτης. Επίσης, το Πνευματικό Κέντρο της Ι.Α. Κρήτης κτίστηκε δι’ εξόδων της μονής. Το Γηροκομείο στον Άγ. Ιωάννη, σε προάστιο του Ηρακλείου, το ξεκίνησε ο εκ των αδελφών της μονής μακαριστός Παΐσιος Χουδετσανάκης.
